诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

2023，中非合作将迸发新活力（环球热点）******

　　2022年12月15日，在位于埃及苏伊士省的中国巨石埃及玻璃纤维股份有限公司（巨石埃及公司），工人在玻璃纤维生产线上工作。新华社记者 隋先凯摄

　　2023年，是中国真实亲诚对非洲政策理念和正确义利观提出10周年。10年间，中非合作不断深化拓展、提质升级，中非全面战略合作伙伴关系迈入新时代。新的一年，虽然外部环境更加复杂，但中非共同秉持命运共同体理念，必将进一步推进“一带一路”倡议与非洲发展战略对接，全面深化各领域合作，取得更多成果，惠及更多人民。

　　务实合作成果多

　　科特迪瓦阿比让港第二集装箱码头的开港，巩固了阿比让港在西非地区的枢纽港地位，助力当地经济社会发展；马里古伊那水电站的建成，弥补了马里国家电力缺口，改善用电紧张状况；尼日利亚拉各斯轻轨蓝线项目一期工程竣工，极大改善沿线交通状况，便利民众出行……2022年最后一个月，3项新成果作为中非深化基建合作的缩影，为中非扎实推进务实合作再添新注脚。

　　“过去10年，中非合作不断深化拓展、提质升级，沿着构建更加紧密的中非命运共同体方向不断前行，中非全面战略合作伙伴关系迈入新时代，展现蓬勃发展新气象。”对外经贸大学国际关系学院教授、国家安全与治理研究院常务副院长陈须隆接受本报记者采访时表示，中国秉持真实亲诚理念和正确义利观，同非洲国家构建了健全的合作机制和广阔的合作平台，取得了丰硕的合作成果。

　　近年来，中非关系不断升级。2015年中非合作论坛约翰内斯堡峰会上，双方同意将中非新型战略伙伴关系提升为全面战略合作伙伴关系。2018年中非合作论坛北京峰会上，双方一致决定构建更加紧密的中非命运共同体，中非全面战略合作伙伴关系迈入新时代。2022年，中方提出“非洲之角和平发展构想”，率先支持非洲联盟加入二十国集团，受到非方欢迎。

　　在共建“一带一路”倡议推动下，中非经贸合作日益密切、贸易规模稳步扩大。中国商务部数据显示，中国已经连续13年保持非洲最大贸易伙伴国地位，2021年中非贸易额达到2542.89亿美元，同比增长35.3%，创历史新高。2022年8月，首批非洲对华正式出口的鲜食牛油果，在肯尼亚利穆鲁镇的桑瑞普工厂完成打包装运，经海运抵达上海港。中国对非投资强势反弹，仅2021年1—9月，中国对非全行业直接投资25.9亿美元，同比增长9.9%，已超过2019年同期水平。中非发展基金自2006年成立以来，已累计在非洲37个国家投资决策了110个项目，决策金额近60亿美元。

　　中国对非基础设施合作继续巩固传统优势，承包工程的合同额保持增长。中非合作论坛成立以来，中国企业为非洲新增和升级铁路超过1万公里，公路近10万公里，桥梁近千座、港口近百个，还有大量医院和学校，累计创造就业岗位超过450万个。

　　中非民心相通在疫情期间进一步加强。新冠肺炎疫情暴发后，中国向非洲27国提供1.89亿剂新冠疫苗，在非洲本地化合作生产年产能达到约4亿剂，被非洲国家称作“及时雨”。常驻非洲各国46支中国医疗队第一时间投入当地抗疫行动，15支中国巡回抗疫医疗专家组和紧急建立的43个中非对口医院合作机制，为非洲带去防疫经验、方案和物资。此外，中方还全面落实二十国集团缓债倡议，同19个非洲国家签署缓债协议或达成缓债共识，还在中非合作论坛框架内免除15个非洲国家2020年底到期的无息贷款。

　　非洲最可靠伙伴

　　中国以高质高效的实际行动，给非洲发展带来实实在在的收益和机遇，赢得扎扎实实的好口碑。正如英国皇家国际事务研究所专家评价的，中国在非洲是一个负责任、透明、可靠的合作伙伴。

　　长期以来，中国以行动为导向，在中非合作论坛框架下先后宣布对非“十大合作计划”“八大行动”和“九项工程”，支持非洲国家提升自主可持续发展能力，切实破解非洲基础设施滞后、人才不足、资金短缺三大瓶颈。近日，肯尼亚智库“跨地区经济网络”发布一份调查报告称，过去15年，中国在非实施的路桥等基础设施合作项目正在“真实可见”地改变非洲地貌，帮助非洲国家推进互联互通建设和市场融合。非洲人民普遍称赞这是“值得尊敬”的成就。

　　前段时间，剑桥大学和英国舆论调查公司在20余个国家的上万名成年人中进行调查。结果显示，非洲国家民众近两年对中国的好感程度明显上升。其中，非洲人口最多的尼日利亚，对中国好感度从2021年的68%上升到2022年的83%，肯尼亚则从58%上升到82%。美国《新闻周刊》点评，随着中国经济高速发展，中国积极布局亚洲非洲和拉丁美洲，共建“一带一路”，用经贸合作开道，让这些地区的国家得到了实惠，它们对中国好评如潮。

　　“中国是世界上最大的发展中国家，非洲是发展中国家最集中的大陆。中国向来高度重视对非关系，一直把加强同包括非洲在内的发展中国家的团结合作作为中国外交的基石。中国外长每年首访都选择非洲，这已成为中国外交的一大特色。新时代中国特色大国外交更加重视对非关系，强调中国和非洲同为发展中国家，一直是患难与共、相互扶持的兄弟和伙伴。中非历来是命运共同体。”陈须隆说，“中国始终重视非洲、尊重非洲、支持非洲，从不在非洲谋求地缘政治私利，从不把自己的意志强加于人，已经走出了一条与传统大国截然不同的对非合作之路。中方坚定认为在未来多极世界中，非洲完全有资格成为重要一极。在非洲站起来、强起来的历史进程中，中方愿成为非洲最可靠的坚定战略伙伴。中非关系堪称中国与发展中国家关系的‘旗舰’，发挥着引领与示范作用。”

　　继往开来上台阶

　　南非伊奇科维茨家庭基金会前段时间发布了《2022年非洲青年调查》，基金会主席伊福尔·伊奇科维茨说，绝大多数非洲年轻人认为非中合作会带来双赢。一些西方国家一直在说中国不利于非洲的发展，但非洲年轻人的观点恰恰相反。这从一个侧面反映了中非关系发展的前景。

　　中国非洲研究院研究员、南非研究中心主任姚桂梅在媒体撰文指出，2023年，在世界主要力量深度介入非洲，大国博弈和竞争更加突出的背景下，虽然中非合作的外部环境有所恶化，但中非合作前景依然看好，中非关系有望迈上新台阶。

　　针对美西方罔顾事实、刻意抹黑中非关系的做法，非洲国家纷纷说“不”，非洲国家的独立自主意识和抗压能力明显增强。意大利经济学家、国际关系专家贾恩卡洛·埃利亚·瓦洛里近日在欧洲《现代外交》网站刊文指出，美国通过煽动反华情绪来加强与非洲关系的尝试没有取得成功。中国和非洲早已建立了牢固的伙伴关系，这给非洲大陆带来了实实在在的利益，是任何抹黑中国的陈词滥调都无法抹杀的。

　　津巴布韦《先驱报》网站文章也强调，中国处理与非洲关系的方式基于多边主义和民族平等。中非标志性合作框架，如中非合作论坛、共建“一带一路”和“非洲之角和平发展构想”，都是在承认国家主权平等和相互尊重的基础上推动的。中国不寻求主宰其他国家，不谋求成为新霸主，也不干涉别国内政。这正是为什么中国提出“人类命运共同体”理念。中国处理全球事务的冷静令人放心，这是它赢得众多朋友的原因。

　　“新的一年，中非关系将继往开来。双方将继续落实2021年11月通过的《中非合作论坛—达喀尔行动计划（2022-2024）》，全面深化各领域合作，推进实施‘九项工程’，携手构建更加紧密的中非命运共同体。新的一年，世界有望真正进入‘后疫情时代’，中非关系将更加聚焦经济复苏和发展问题，中方提出的全球发展倡议和全球安全倡议，将为中非关系注入新的动力和活力。中方将继续支持非盟加入二十国集团，中非将在全球治理中加强团结合作，维护发展中国家共同利益，维护国际公平正义。同时，在乌克兰危机背景下，非洲在地缘政治和世界能源格局中的地位进一步提升，各大国将更加重视非洲并采取行动，牢不可破、真实亲诚的中非关系将发挥示范与引领作用。新的一年将进一步证明，中非合作不仅走在国际对非合作前列，还将带动国际社会不断加大对非投入，支持非洲和平与发展事业。”陈须隆说。（本报记者张 红）

　　《 人民日报海外版 》（ 2023年01月07日 第 06 版）