诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·中外对话 | 从《甄嬛传》看国剧为何火到海外？******
中新社北京6月3日电 题：从《甄嬛传》看国剧为何火到海外？
中新社记者 吴侃 门睿
近年来，国产剧“出海”呈现新趋势，不仅在数量上实现了从“零散”到“批量”，题材上也从古装剧“一枝独秀”到多元题材“全面开花”，国剧吸引越来越多的外国观众，掀起追剧热潮。
在众多“出海”影视作品中，《甄嬛传》可谓“神剧”，开播十余年依然热度不减。海内外网友拿出“放大镜”对剧集逐帧解读，“甄学家”们将时下种种热点与之进行天马行空的关联，相关话题频频登上热搜、不断引发热议。
《甄嬛传》剧照《甄嬛传》何以让海内外观众常看常新？国剧海外“圈粉”原因何在？国剧如何助推文化交流？就此，中新社“东西问·中外青年对话”邀请中国青年演员、《甄嬛传》主演蓝盈莹和泰国华裔青年、南京大学博士韩冰展开对话。
蓝盈莹认为，随着中国日益走近世界舞台中央，海外对中国的关注度更高，通过影视剧，外国观众能更多地了解到中国社会的发展面貌和人民的生活状态。韩冰表示，中国影视剧有强大的文化吸引力，激发了海外观众进一步学习中国文化的热情。
对话实录摘编如下：
《甄嬛传》为何常看常新？
中新社记者：《甄嬛传》开播11年来，始终活跃在观众视野中，剧中“金句”也常被“翻新”成网络热门话题，这部剧受到观众认可的原因何在？
蓝盈莹：作为主创人员，我非常高兴看到《甄嬛传》开播11年来一直得到观众的喜爱。我认为《甄嬛传》热度不减最重要的原因是剧集制作精良。每位演员都要经过几轮试戏才能拿到角色，并在角色创作过程中尽心尽力。导演、摄影等每一位主创都精益求精，力求通过剧集展现中华传统文化。如剧中的篦子、手炉、螺子黛、点翠旗头等道具，及宫中的礼仪典制等都参考了史实，尽量还原细节，做到有据可查，经得起观众用“放大镜”考量。
《甄嬛传》讲述了一个情节跌宕起伏、充满矛盾冲突和情感纠葛的故事，也塑造了很多真实丰满、有血有肉的人物形象，即便是一些小人物也有自己的“金句”，值得反复品味。网友们常说“没有《甄嬛传》接不住的梗”，大家将剧中的经典桥段或台词与时下的社会、生活、人文热点相结合，经过二次创作对剧情产生新的理解，既契合又有趣，也赋予了剧集源源不断的生命力，让剧情的解释力与时俱进。
《甄嬛传》剧照中新社记者：《甄嬛传》不仅在中国很火，也受到海外观众喜爱。韩冰是如何与《甄嬛传》结缘的？《甄嬛传》在泰国受欢迎程度如何？
韩冰：我刚到中国留学时，导师建议我了解中国传统文化，并向我推荐了《甄嬛传》，看完全剧后我就成了“后宫迷”。《甄嬛传》是为我打开中国文化大门的钥匙，此后我一直学习了解相关知识，阅读了很多介绍中国历史的书籍。
《甄嬛传》还原了一些历史场景，以大臣朝见皇帝的镜头为例，《甄嬛传》中这个场景并不是发生在太和殿，而是在乾清门外“御门听政”，这才是符合历史的演绎。看这部剧会让我有重回历史现场、身临其境的感觉，每一次重看都能发现不同的细节，加深我对中国历史和中华传统文化的印象。
在泰国有泰语配音的《甄嬛传》播出，也吸引了很多观众，形成了剧迷群体。11年前《甄嬛传》刚开播时，我在一家泰国网站上写关于中国清朝历史的博客，点击量达到几百万，这在泰国是很高的数字。后来也有很多泰国博主介绍相关历史，中国古装剧在泰国越来越受欢迎。
国剧为何在海外受到欢迎？
中新社记者：前些年古装剧是国剧“出海”的主力军，近年悬疑类、都市类、现实类等题材收获了一大批海外观众，为什么这些国剧能在海外圈粉？
蓝盈莹：长期以来，中国古装剧在海外市场上很受欢迎，从《甄嬛传》《琅琊榜》到《长安十二时辰》，这些剧集有一个共同特点，就是对戏曲绘画、诗词典籍、礼俗服饰、中华美食等中华文化元素均有涉及，深受海外观众喜爱。
如今古装剧“独占鳌头”的情况被打破，走出去的国剧呈现出题材多元化特点，尤其是现实题材的作品表现亮眼，比如《人世间》《山海情》等，这类现实题材作品聚焦社会发展、家庭关系、子女教育、亲情爱情等海内外观众共同关注的议题，很容易引起情感上的共鸣。过去在海外看国产剧的大多是华侨华人观众，如今随着中国日益走近世界舞台中央，海外对中国关注度更高了，很多外国民众也会通过现实题材影视剧了解中国社会的发展面貌和人民的生活状态。
悬疑剧也是近两年在海外崭露头角的国产剧种，像《白夜追凶》《隐秘的角落》《开端》等剧，凭借缜密的思维、烧脑的剧情和出人意料的反转收获了海内外多方好评。
中新社记者：国剧“出海”泰国的情形如何，其被泰国观众接受的原因有哪些？
韩冰：一直以来中国影视剧在泰国都很受欢迎，泰国电视台不断引进各种中国影视剧，早期以古装剧为主，近些年中国的民国剧、甜宠剧、悬疑剧等多种类型的影视剧都开始在泰国走红。
影视作品“走出去”终归要依靠国家的文化软实力。如果观众对某个国家或地区的文化有先行了解，那么就更容易接受这一文化背景下的影视作品。以泰国为例，我认为泰国观众喜欢中国影视剧的原因在于两国文化上有相似性和共通性，泰国观众在收看中国影视作品时能够轻松地理解其中的文化含义，如此一来作品的好口碑就更容易传播开来。
图为2021年11月3日，云南昆明的一个文创产业园内，一个译制团队的负责人在介绍已经译制出口的影视剧。 中新社记者 李嘉娴 摄影视作品如何助推文化交流？
中新社记者：流行文化产品具有跨文化沟通的潜力，影视作品作为大众喜闻乐见的流行产品，其在促进中外文明交流、增进民心相通方面起到怎样的推动作用？
韩冰：相比于其他文化产品，影视剧较容易实现跨文化传播，能够推动中外文明交流。观众通过影视剧可以身临其境地感受中国百姓的生活，也能了解中国的文化历史、风土人情、民俗习惯、伦理道德、语言文化、思维方式等。特别是制作精良、具有共通性的影视剧更容易被身处不同国家、拥有不同文化背景的观众理解。
影视剧具有强大的文化吸引力，很多海外的观众通过看剧对中国的历史文化产生兴趣，激发了他们进一步学习中国文化的热情。近年来随着移动互联网快速发展，很多中国影视剧在海外流媒体播出，流媒体的播出机制更灵活，内容更加多样化，这也使外国观众能以更便捷、个性的方式观看影视剧，了解中华文化。
中新社记者：中国影视剧出海应该如何挖掘中外价值观中交融的部分，让全球观众从中找到更多的共同语言？
蓝盈莹：国产影视剧在海外越来越受欢迎，但仍缺乏全球性的爆款剧集，爆款影视作品的出现并非偶然事件，还需以持续向海外传播高质量的同类型作品作为基础。因此保持稳定、高水准的创作十分必要。
国剧应当进一步在质量上精益求精，在剧本打磨、画面质量、人物造型、演员表演、后期制作等全流程提升制作水准。近年来中国影视行业分工更精细化，影视人才不断涌现，在新技术的运用和智能制作方面也更成熟，国剧质量大幅提升，这是中国剧集“走出去”的基础。
真实是现实题材电视剧的重要元素，国剧需要立足现实发掘创作素材，讲述真实可感的故事，才能突破不同的文化语境获得共鸣。中外观众的价值观不尽相同，但情感上是共通的，成功“走出去”的国剧还需要透过熟悉的生活场景传递人类共同的情感，才能够与海外观众心意相通。(完)
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