诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

古代王朝更迭时，前朝货币都去哪儿了？(2)******

到了隋朝，得益于政治上再度实现南北统一，广泛的全国市场也重新出现。汉末长久以来的政治动荡与分裂使得铸币五花八门、轻重不一，也需要一种新的货币规范。隋文帝开皇初年，采用相对来说比较合乎标准的五铢钱，大约每千枚重四斤二两，但整体市场上的钱币很杂乱，民间仍有私铸的现象。开皇三年（583），要求各个贸易关口严格查钱，合乎标准的钱才能入关，而不符合标准的钱要没收改铸，一些旧钱如常平五铢（北齐）、五行大布（北周）、永通万国（北周）等钱，两年内禁止流通。于是，开皇五年（585）以后，逐渐形成了以隋五铢为主的货币。

五铢钱的大小、轻重适中，采用与文字一样高低的外郭，从而保护钱文，使之不容易磨损。至此以后，古代钱币的基本重量固定下来，即便是在唐废五铢钱以后，新钱的大小轻重仍然以五铢钱为标准，被称为是“中国历史上用得最久、最成功的钱币”，今天新疆一带乃至乌兹别克斯坦境内也有五铢钱出土。

唐宋货币，其生命超越创造它的王朝

货币在唐代产生了重大变革，首先体现在货币的名称上。唐以前的货币，以五铢钱为典型，差不多都是以重量为名称，从这个意义上看，钱币依然是一定重量的“铜块”，而唐朝开始，钱币改称“宝”，如通宝、元宝，并冠以当时的年号。在钱币学家看来，这说明货币更加具有社会意义，钱币成为支配人类社会的“宝物”。

如前文所述，钱上铸年号，两晋南北朝时期已经有了，唐代最开始铸造的钱币也并不是年号钱。唐高祖统治初期，仍用隋之五铢钱和其他古钱币。武德四年（621）七月，废五铢钱，行开元通宝钱，“径八分，重二铢四累，积十文重一两，一千文重六斤四两”。（《旧唐书·食货志》）从此，铜钱不再以重量来铸名，而是改称“通宝”流通。通宝即“通行宝货”，唐人有“钱者通宝，有国之权”的说法。同时，开元通宝将五铢钱时代的二十四铢进一两改为十钱进一两，是度量单位上的大变革。

值得一提的是，武德年间铸造的这批钱币究竟叫“开元通宝”还是“开通元宝”，争议持续了上千年。《旧唐书·食货志》里说：“其词先上后下，次右左读之（即直读，开元通宝）。自上及右回环读之（即旋读，开通元宝），其义亦通，流俗谓之开通元宝钱。”史书讨巧地认为，两种读法都是有道理的，便将这一问题的最终答案抛给了后来者。当今主流观点认为，虽然唐宋期间的不少文献都有“开通元宝”的说法，然而，两晋南北朝以降，钱文的读法为直读，唐初的货币也应尊重这一传统，也就是读作“开元通宝”。

开元通宝，一般也被称为开元钱。这里的“开元”比唐玄宗的“开元盛世”早了一百年，因此并不是年号钱。它的含义，从字面意义上讲，似乎就是想要开创一个新纪元，将从前旧的、不够完美的痕迹抛弃，寄寓着美好的政治想象。也由此，后世还有仿铸“开元通宝”的现象。

清代民间铸造的“开元通宝”。来源/王钊《开元通宝的产生及意义》

唐乾封元年（666）所铸造的“乾封泉宝”才是正式的年号钱，然而没有行用一年就作废了。此后，唐代还铸造过许多年号钱，如乾元重宝、大历元宝等。毫无疑问，唐钱中最为重要的当属开元钱，它是唐代三百年间最主要的钱币，唐以后还流通了上千年，且其轻重、大小成为后来制钱的楷模。宋时有诗人叹道：“半轮残月掩尘埃，依稀犹有开元字。”甚至到了清朝，较为偏僻的两广地区市场上仍然流行着开元钱。

开元钱对周边国家也有深刻的影响，东至今朝鲜、日本，西至今阿富汗境内，都有开元通宝的仿铸和使用。以开元钱为核心，形成了一个货币文化体系，维系着整个东亚、东南亚的货币制度稳定与区域经济发展。

史家常以汉唐并举，其发行的铸币同样也是如此。五铢钱自汉武帝元狩五年起，在汉朝三百多年没有什么变动；而唐代武德四年（621）起用开元通宝钱，两三百年间也没有什么变动。吕祖谦说：“自汉至隋，惟五铢之法不可易；自唐至五代，惟开通之法不可易。”（这里使用了“开通元宝”的读法）足见五铢钱、开元钱深刻的影响。

到了宋代，货币文化达到一个新的高度。宋代铸币书法布局优美，每个皇帝统治时期几乎都有新的铸币，甚至每隔几年就会出一种新钱。

从货币经济价值上看，这种多变的铸币看似并不利于交易的稳定，实则不然。不同种类的宋钱，变的是上面的年号，而钱的大小轻重几乎不怎么变化，年号可以看做钱币的年份版次，不同版本的钱币并不阻碍其流通。

宋代的货币文化深刻影响着周边地区，越南在北宋时期开始铸造与中国钱相似的货币，朝鲜的铸币也自北宋始。在高丽、日本、交趾三国，宋钱都是主要流通货币。从唐朝至明末，流入日本的中国铜钱在日本作为主币使用。彭信威先生将镰仓幕府时期的日本称为“宋钱区”。

唐宋钱币在明清依然得到一定流通。明代铸币规模较小，明代流通的铜钱中，明钱只占一小部分，大部分是唐宋钱，就连私铸，往往也是铸唐宋钱。顾炎武《天下郡国利病书》中说，在福建漳浦县，嘉靖三年四年用元丰钱，七年八年用元祐钱，九年十年用天圣钱，万历三年又用熙宁钱。《日知录》中也提到“予幼时见市钱多南宋年号，后至北方，见多汴宋年号…………间有一二唐钱。”这些宋钱，质精且多，被称为“好钱”，甚至有不少是从地下掘出来的，导致本朝发行的新钱“废不用”。（《五杂俎》）看上去，明人对各式各样的宋钱都充满了偏爱，什么都用，就是不太爱用自己本朝发行的钱币，这也是颇为奇特的现象。

货币与政权的命运

新朝历战乱而建立，往往经济凋敝、百废待兴，市场上铸币芜杂，轻重不一，导致交易中诈伪横行。因此，便有了规范货币使用的要求。前朝的货币命运如何，一定程度上也要取决于新铸币的质量好坏，能否真正替代旧钱。历代也有过以官方发行的新铸币兑换民间缺斤少两的“恶钱”、兑换民间流通的古钱币，在一定程度上使得新旧钱币实现平滑地过渡，而旧钱依然在市场上继续流通。

铜铸币之外，中国历史上一度通行过纸币。元代极力推行纸币“宝钞”，限制金属货币的流通，但是在维持纸币币值稳定的方面，是非常失败的。元末通货膨胀、物价高涨，人民生活困难，而元朝政府也无力处理趋于崩溃的经济体系，进一步滥发钞票，只是雪上加霜。列宁的名言“毁灭一个社会的最有效的方法是，毁灭其货币”足证这段历史，在无法遏制的纸钞持续走低与国内日趋紧张的局势之中，元朝走向灭亡。元代的宝钞，也随着政权的灭亡而消泯了。

元至元通行宝钞。来源/中国钱币博物馆

明朝初年，也仿照元朝的做法，用钞不用钱，后来才加以变通。直至纸币价格不受控制，才最终以银钱支付。明正统以后，宝钞并不通行，“钞”用以表示货币却已经深入人心，明末仍以“钞”表示货币，如“银钞”或“钞银”，实际上指的是银、钱，而不再专指纸币。

清军刚入关时，允许明钱流通：“初户部以新铸钱足用，前代惟崇祯钱仍暂行。”（《清史稿·食货志》）我们今天看到的崇祯通宝，其背面印有满文的“宝泉”，或有汉文的“清忠”，两个对立政权的象征全然出现在同一枚货币之上，或许与此有关。

随着清人建立起全国范围内的稳定统治，前朝的货币便随着朝廷的禁令成为历史。《清史稿·食货志》中说：“馀准废铜输官，偿以直，并禁私铸及小钱、伪钱，更申旧钱禁。嗣以输官久不尽，通令天下，限三月期毕输，逾限行使，罪之。”就是在说，清朝在稳定之后，要求回收铜钱到官府，并且严禁私铸、严禁旧钱。

然而，长久以来市面上通行的古钱很多，一朝禁止势必导致经济动荡。康熙二十四年（1685），学士徐乾学上疏，认为只要便于百姓生活，古钱、今钱可以共同使用，而且这是自古便有的事情，“自汉五铢以来，未尝废古而专用今”。而且，在钱法混乱、经济动荡的时候，能够“资古钱以澄汰”，所以古钱得以易代流通。康熙帝认同他的说法，“尽宽旧钱废钱之禁”。乾隆二十二年（1757），两广总督李侍尧请禁旧钱伪钱，清廷则重点查收吴三桂留下的“利用”“洪化”“昭武”等伪钱，仍允许旧钱的流通。（《清史稿·食货志》）

清廷虽然严申钱币之禁，但其重点打击对象，其实是民间私铸和一些抗清势力铸造的伪钱。当然，这并不是说清廷支持古钱的流通，清代有组织地回收旧钱并折价兑换为本朝铸币。随着历史的发展，中国与世界的联系愈发密切，货币种类日益繁多，铸币方面既包括传统的白银、铜钱等，也有外国流入的洋钱。晚清引入了新的铸币技术，铸造新的“铜元”，但只通行于部分省份。

广东省造每百枚换一圆光绪元宝铜币。来源/中国钱币博物馆